Mentre stava compiendo il suo secondo giro di predicazione, Paolo fondò la congregazione cristiana di Tessalonica, verso il 49 o il 50 d. C. Fin dalla sua nascita la congregazione fu provata nel crogiolo della persecuzione religiosa. Paolo predicò per tre sabati nella sinagoga, e “alcuni di loro furon persuasi, e si unirono a Paolo e Sila; e così fecero una gran moltitudine di Greci pii, e non poche delle donne principali. Ma i Giudei, mossi da invidia, presero con loro certi uomini malvagi fra la gente di piazza; e raccolta una turba, misero in tumulto la città; e, assalita la casa di Giasone, cercavano di trar Paolo e Sila fuori al popolo. Ma non avendoli trovati, trascinarono Giasone e alcuni de’ fratelli dinanzi ai magistrati della città, gridando: Costoro che hanno messo sossopra il mondo son venuti anche qua, e Giasone li ha accolti; ed essi tutti vanno contro agli statuti di Cesare, dicendo che c’è un altro re, Gesù”. (Atti 17:1-10, VR) La notte seguente i fratelli fecero partire Paolo e Sila per Berea. Ma la congregazione di testimoni a Tessalonica era stabilita.
    Paolo si preoccupava molto del benessere di questa nuova congregazione, tanto presto sottoposta a prove così dure. Le furiose persecuzioni tennero sulle mosse l’apostolo, che da Berea andò ad Atene. Due volte egli tentò di ritornare a Tessalonica, ma fu impedito da ostacoli posti da Satana. (1 Tess. 2:17, 18) Incapace di pazientare ancora e ansioso per i nuovi convertiti, Paolo manda Timoteo a Tessalonica per edificarli e confortarli maggiormente. Il giovane collaboratore ritorna da Paolo, che intanto sta predicando a Corinto, e il rapporto che gli reca di come la congregazione di Tessalonica resista fedelmente all’uragano di persecuzione è molto confortante e rincuorante per Paolo. (1 Tess. 3:1-7; Atti 17:14-16; 18:1, 5) Egli è così colmo di gratitudine verso Dio per la loro perseveranza che, in unione con Timoteo e Silvano, scrive la sua prima epistola ai Tessalonicesi. Egli scrive da Corinto, verso la primavera del 50 d. C. Questa lettera è considerata la prima epistola canonica di Paolo, e con la probabile eccezione del Vangelo di Matteo, il primo libro delle Scritture Greche messo per iscritto.
    Il tono generale dei primi tre capitoli di questa prima epistola ai Tessalonicesi riflette il suddetto sfondo storico di avvenimenti. Il primo capitolo loda la loro fede e rammenta che essi hanno ricevuto la parola di verità in mezzo a molte afflizioni, ma che a motivo di queste difficili circostanze, son divenuti esempi per la loro saldezza nella fede non solo in Macedonia e in Acaia ma anche oltre questi confini. Nel capitolo 2 Paolo esamina il modo in cui ha predicato fra loro, come ha compiuto il suo servizio senza traccia d’inganno e parole adulatrici, con tenerezza e affetto, senza essere di peso a loro in alcun modo. Per quanto riguardava le prove da parte dei loro connazionali, egli rammenta loro l’analoga situazione della Giudea, dove i Giudei cristiani soffrono violenza dai Giudei in generale. Il capitolo 3 parla dell’invio di Timoteo e del suo ritorno presso Paolo, della gioia e della consolazione dell’apostolo per il buon rapporto di Timoteo.
    Il quarto capitolo inizia con una fervente esortazione a santificarsi e a mantenere il corpo puro affinché possa essere un vaso onorevole per il Signore. Poiché è Dio che li ha chiamati a santità e li ha generati col suo spirito santo, essi disprezzano Dio e non un uomo se si volgono dalla santità all’impurità. Sembra che alcuni della congregazione di Tessalonica avessero tendenza ad infiacchirsi nel fare il proprio lavoro e l’opera diligentemente, poiché Paolo li ammonisce di “cercar di vivere tranquilli, e a pensare ai fatti vostri e lavorare con le vostre mani”. Egli quindi li conforta relativamente a quelli che si sono addormentati nella morte. Alla venuta di Cristo questi Cristiani che dormono saranno risuscitati dalla morte e il rimanente che vivrà a quel tempo sulla terra nella carne sarà unito al Re regnante, Cristo Gesù.
    Il quinto e ultimo capitolo parla dei tempi e delle stagioni, del giorno del Signore che viene come un ladro. Si noti che alla fine o verso la fine di ciascuno dei precedenti capitoli è fatta menzione della venuta di Cristo Gesù. I nuovi aderenti al Cristianesimo in Tessalonica erano a quanto sembra, vivamente interessati ed ansiosi riguardo a questa particolare verità. Paolo dimostra come questo futuro giorno avrebbe colto il mondo addormentato in una sensazione di falsa pace e sicurezza: “Quando diranno: ‘Pace e sicurezza!’ un’improvvisa distruzione verrà istantaneamente su di loro, come le doglie su una donna incinta; e non scamperanno in nessun modo”. Ma i Cristiani erano figli della luce e del giorno, e la venuta di Cristo non li avrebbe colti di sorpresa come la visita di un ladro nelle tenebre della notte. Essi restano sobri e vegliano vivendo in Cristo. La lettera termina con diverse esortazioni generali.